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“修剪基因”:让人绝望的遗传病将被改写(2)

发布时间: 2019-05-11 12:51:19 来源: 新浪科技 作者: 仇子龙
科学家用的就是这样一种病毒作为载体来帮忙,这个病毒还是大自然母亲的杰作。这个病毒叫AAV:腺相关病毒,是一种不会使人得病的病毒。这个病毒里面

科学家用的就是这样一种病毒作为载体来帮忙,这个病毒还是大自然母亲的杰作。这个病毒叫AAV:腺相关病毒,是一种不会使人得病的病毒。这个病毒里面自己的基因都被科学家删掉了,只留下我们想留下的治病的基因,或者是基因编辑的工具等。所以现在可以用改装过的病毒载体开展基因治疗。

腺相关病毒作为基因载体还有另外一种可能性,就是“干细胞”治疗,也是科学家一直在测试的。2015年发表了这样一篇研究文章:下图这个小朋友大概14岁,把他身上携带突变的细胞取出来,在体外做基因编辑的修复,然后把肌肉细胞变成多能干细胞,之后再分化成正常的肌肉细胞。那么是不是可以把他修复好的肌肉细胞打到身体里面去?帮他行使正常的肌肉功能,这也是非常有前景的领域。

Gavriel Rosenfeld

Gavriel Rosenfeld

但是这个工作还在进展当中,小朋友2015年已经14岁,今年已经18岁,已经成年了。他每一天的病情都在不断恶化,所以能不能有办法马上让他的病情得到扭转?我们现在可以用AAV基因载体的工具,先装载一个小版本的基因治疗他。

十年前还没有基因编辑,科学家想出另外一个方法,直接给病人一个迷你版本的DMD正常基因。这两位学院派的教授,是美国北卡罗来纳大学教堂山分校专门研究病毒的教授,一位叫Samulski,另一位肖啸教授是他的第一位博士生。师生两人原来只是研究怎么找到病毒的载体、研究病毒的生物学。后来他们发现病毒可以作为载体来治病,于是他们就用病毒做载体的方法,来看能不能治疗DMD。

他们2014年共同成立了Bamboo Therapeutics基因治疗公司,就用AAV作为载体来治疗DMD。2014年的时候,他们证明AAV病毒是能够安全有效给人用的,不会让人得病。但是怎么来把DMD基因运送进人体还有一个问题,它是人类最大的基因。这么大一个基因,病毒载体是有限的,它装不进去。怎么办呢,他们把DMD基因做成缩小版本,为了知道管不管用,他们摸索了十几年的时间,在小鼠身上,甚至在一个天生有DMD疾病的狗身上进行试验,把狗的DMD治好了。最值得振奋人心的是,经过十年的安全有效性的实验,他们终于有机会在人身上尝试。

基因治疗大幅改善DMD患者身体状况

基因治疗的效果-杜氏肌营养不良症

基因治疗的效果-杜氏肌营养不良症

在Facebook上可以找到,这是一个美国的参与了他们临床实验的小朋友。

左边第一个是治疗前,这个小朋友当时大概五六岁,他上台阶的时候非常困难,因为他浑身的肌肉已经开始病变。

第二个是他治疗1.5个月以后,荷载了正常的名义版本的DMD基因的AAV,被注射到他全身的肌肉,帮助他恢复功能。治疗1.5个月以后,是不是好多了?我们都觉得很奇怪,到人身上能这么快起效吗?因为他是给了一个基因,从DNA变成RNA变成蛋白质,还要填到肌肉组织里去。

图三是他三个月的时候,在美国的一个棒球场。他爸爸带他看棒球,他浑身是汗,因为他爬了很多台阶了,可以看到他很流利的爬台阶。

图四是四个月的时候,他居然可以下水游泳了,他可以协动全身的肌肉在水里游泳。最后可以看到,在六个月的时候他在丛林里奔跑,面对如此复杂的环境,他像正常小朋友一样在奔跑。

这是用了Samulski和肖啸教授的AAV-miniDMD方法进行的第一例成功的基因治疗。Bamboo公司在2016年被美国最大的制药公司以6.45亿美元收购,然后开展更大规模的临床实验。

这是第一个成功的例子,后来还有一个更令人振奋的例子。DMD是全身的肌肉疾病,肌肉治疗相对容易一些,真正难的是大脑疾病。

面对更难治疗的大脑疾病,科学家该怎么办?

大脑疾病是神经出了问题,全身的神经,从大脑到每一个内脏器官和肢体都有。神经大脑疾病能不能用基因治疗的方法治疗?这两年出了非常好的消息。有一种神经系统疾病叫做脊髓性肌肉萎缩(SMA),它是因为神经细胞的基因突变,导致神经末梢慢慢萎缩,所以就像浑身瘫痪一样。

这个药物已经研发成功,而且已经上市,这种疾病也是用基因的方法治疗。SMA的发病率是一万分之一,算是罕见病,但是在中国,得病人群很多。这个疾病没有任何有效的治疗方法,因为是基因得了病。现在有这样的方法,可以将得病基因修复,把这个病治好。

第一个有效的方法是Biogen研究出来的,Biogen是美国最大的生物技术公司。下面这个图,人的全身都是神经,这都是神经末梢。怎么治呢?他们知道是什么基因坏掉了,他们用一个反义核苷酸的方法把坏掉的基因沉默掉,就是把坏掉的基因关掉,没有改变这个基因。

但是令人振奋的是这种方法很有效,可以治好这个绝症。2016年这个疗法获得了FDA批准。这个药物需要打到脊髓里面,顺着人的脑脊液到神经系统来工作。FDA批准意味着它在安全性和有效性上都得到了权威认证。这是一个非常有效的沉默基因的方法,并没有修复基因。

SMA基因疗法药物开发的两家公司

SMA基因疗法药物开发的两家公司

另外一个小公司叫Avexis,它利用AAV的方法,像DMD一样,把正常的基因运送到全身各处。这个方法很难,因为神经系统不像肌肉,可以进行肌肉注射,大脑治疗也很难,需要AAV像定向导弹一样往大脑里走。他们得到初步的临床实验结果,发现效果非常好,持续非常久。

2018年业内一个大消息,制药业巨头诺华花了87亿美金收购了这家公司。大的制药公司觉得一个新的药物出现了,基因治疗的药物确实是有可能的。

跟大家说了这些病,我们课题组的努力在眼科疾病。其实美国和欧洲的研究比我们领先,我们是有点落后的,毕竟刚开始。

最新的一个基因治疗的眼科药物(AAV方法)在美国上市了。因为视网膜慢慢的突变,会发生眼科疾病。三年前我们与中国科技大学的薛天教授合作,想开发一个新的基因编辑修复突变的方法,能不能用基因编辑的方法真正的修复基因。这个基因编辑很多人用,但是还没有人做到把体内细胞的突变修复。

我们想做原始创新,要做一个别人没做到的方法。下面这幅图右边是我自己回国后的第一位博士生程田林博士,已经毕业三四年了。他想设计一些基于基因编辑的突变修复方法,他设计出的这个方法比较复杂,这个文章很快就要发表了。我们的想法是能不能装一个定向导弹把它定点修复呢?我们就用这个方法,在薛天老师的实验里,打到失明小鼠的视网膜里面去。这是一个携带视网膜基因突变的模型小鼠(见下图),基因突变以后蛋白质就消失了,视网膜就失明了。用原位的精确修复的方法,可以看到A变成C,原来中止的蛋白质的就读通了。这个方法就把蛋白质基因突变修复了一下,把蛋白质救回来。救回来之后小鼠能够恢复光明吗?这是我们不知道的。

怎样完美的修复基因突变?

怎样完美的修复基因突变?

我们给视网膜做了一个反射试验,正常的视网膜照一下强光,瞳孔会收缩,失明的就不会收缩。我们修复过以后,瞳孔开始产生了光反应的状况,说明基因修复好以后,蛋白质开始工作,让眼睛开始慢慢感光了,也发现视网膜定位的功能也慢慢修复了。经历两年多的时间,小老鼠恢复了光明。我们修复失明的过程虽然不是很完美,但是让它慢慢恢复了光明,这是第一步,走出了从0到1的第一步。

基因治疗的明天

基因治疗的明天

上图是我们现在所有的进展,非常令人振奋。我刚才说的这些病,听上去都是绝症,但很多基因药物都已经上市了。血友病在进行第二期临床试验,地中海贫血在临床实验,帕金森也在第二期临床试验。我们看到最近三到五年之内,有大批的基因治疗的药物即将上市,我们也希望有更多基因治疗的药物在中国有更多的临床实验,惠及到中国的病人。

注:文章整理于仇子龙老师在墨子沙龙上的演讲,有删减。

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